SARS专题

　　治疗药物的开发

　　研发新药时间往往需要8－12年，因此当务之急是从现有药物中筛选“非典”药物。为了节约时间，我国将从目前已应用于临床的各种抗病毒药、正在研发的各种药物中，对可能有疗效的药物进行直接筛选。估计可在两三个月开出抗“非典”的药方。国家食品药品监督管理局也启动防治非典“绿色通道”，批准了在高危人群中进行临床试验的药品： 重组人干扰素α－２ｂ喷雾剂和重组人干扰素ω鼻喷剂， 作为干扰素，它们对阻断呼吸道感染途径具有一定的作用，同时也不排除具有全身广谱的抗病毒作用，临床应用基本上是安全的。但是，并不意味着可以阻断所有的传播途径，尚不能在有效性评价过程中广泛应用，只能有限度地开展临床试验以证明其有效性。

　　据新华网5月19日报道，“西维来司钠”（Sivelestat Sodium）于日前获得国家食品药品监督管理局批准进入临床研究阶段。“西维来司钠”是一种化学药品注射剂，能够治疗由中性粒细胞释放的弹性蛋白酶所导致的急性肺损伤。其作用机理是通过抑制中性粒细胞释放的弹性蛋白酶，来改善伴有全身性炎症反应综合症的急性肺损伤患者的呼吸功能，缩短患者使用呼吸器的时间，降低安装呼吸器引起的压力性损伤及呼吸道感染的并发率，改善全身性炎症反应综合症及特发性肺纤维化等引发的急性肺损伤。

　　中国科学院日前也紧急启动非典型肺炎诊断、预防和治疗研究联合攻关项目，以加快非典型肺炎的诊断、预防和治疗的相关研究，并争取尽快形成临床应用能力和批量生产能力。这个项目的目标非常明确：获取非典病毒的全基因组精确序列；发现非典病毒的各种基因组序列变异特性，在基因组水平分析各种非典病毒的变异特征；追踪非典病毒的来源与传播途径，初步弄清非典病毒在我国的传播途径，搜查可能的动物来源及从动物到人的转移与进化；研制预防非典的疫苗。

　　上海将在近期提出研制“非典”灭活疫苗的技术方案，采用毒标灭活提取技术。这项技术周期比较短，因此灭活疫苗有望在数月内问世。

　　广东防非典科技攻关专家委员会委员中山大学黄文林教授所带领的实验组，在非典疫苗的研究上进展迅速。该实验组4月20日开始进行非典DNA疫苗和腺病毒携带SARS部分S基因疫苗的研究，DNA疫苗研究方面，专家们已将核酸疫苗注射到大白鼠体内。

　　目前疫苗总共可分为六大类，即灭活疫苗、减毒活疫苗、DNA疫苗、抗体文库、马血清和腺病毒五型携带的SARS部分S基因。黄文林教授带领的实验组正在进行开发的两种疫苗是DNA疫苗和腺病毒五型携带的SARS部分S基因疫苗。腺病毒五型携带的SARS部分S基因疫苗最大的特点就是安全。腺病毒是一种对人体无害的病毒，在研制疫苗时，专家们还是先将腺病毒中有害的EⅠA基因拿掉，再将冠状病毒中的部分S基因放入腺病毒中，经过改造后的腺病毒注入人体后，便能通过人体自身表达蛋白产生非典抗体，与此同时，人体上下呼吸道还会产生局部性的保护膜。

　　目前，实验组已将SARS部分S基因装入了腺病毒中，经过扩大、纯化和鉴定以后便可以进行动物毒性、有效性实验了，成功后便可在猴子身上进行动物保护实验，接着就能进行临床实验了。

　　研制DNA疫苗，首先得从非典死亡病人肺里取样，提取信使RNA，再使用分子生物学和克隆技术得到刺突基因片段(S)，将其放入核酸载体。为避免刺突基因在肌肉中代谢掉无法表达，还需要加入佐剂，连同刺突基因片段一同注入大白鼠体内。核酸疫苗需要每隔一个星期分三次对大白鼠进行注射，目前第一批接受注射的大白鼠疫苗注射已近完成，如果产生了抗体，接着只要花两三天的时间证明这种抗体是否是SARS保护性抗体。

　　国外方面：美国AVI公司开发了一种药物，其原理是通过生化反应，阻止SARS冠状病毒基因的复制繁衍过程，其效果非常明显。具体来说，这种新药使用了一种名叫“反义疗法(antisense therapy)”的新技术，能够有效攻击传染性肝炎病毒、西尼罗河病毒和SARS冠状病毒等的核糖核酸基因单链。由于这些病毒在人体内都是依靠核糖核酸转运自身基因信息来合成蛋白质，因此新药中含有与病毒基因排列相对称的核糖核酸单链，能阻止上述病毒关键致病部分在人体细胞内进行复制，从而阻止病症的发生和恶化。

　　布尔格博士打了一个比方：“大家想象一下有一条拉链，SARS冠状病毒核糖核酸单链就是这条拉链中的一半，只要我们找到一条能和SARS单链完全吻合的核糖核酸单链，就能彻底中和病毒的毒性。”

　　此外，基因测试结果表明，该药物在作用于SARS冠状病毒部分的同时，并不会影响人体细胞内正常核糖核酸转运复制的过程。而且布尔格博士指出，就算该药会导致冠状病毒发生基因变异，其致病基因部分也将失去毒性而对人体无害。

　　治疗SARS的新技术：RNA干扰

　　RNA干扰（RNA interference）是一种由双链RNA诱发的基因沉默（gene silencing）。在此过程中，与双链RNA有同源序列的信使RNA（mRNA）被降解，从而抑制了该基因的表达。RNA干扰是存在于许多生物（包括植物和人）体内的一种自身防御机制，同时也可能是一种内源性基因表达的调控机制，具有高特异性和高效率的特点。RNA干扰技术在探查基因功能和治疗人类疾病方面有广阔的应用前景。

　　人们对RNA干扰的认识来源于用蠕虫（Caenorhabdiris elegans）和果蝇（drosophila）所进行的实验。实验结果显示，有义链RNA（sense-stranded RNA）或反义链RNA（antisense-stranded RNA）都可抑制蠕虫基因的表达，双链RNA比单链RNA更有效。将特异的双链RNA注入蠕虫体内可抑制有同源序列的基因的表达达数天之久。这种抑制作用不仅见于接受双链RNA注射的蠕虫，而且也见于子代蠕虫。据推算，数个双链RNA分子即可抑制基因的表达。

　　RNA干扰的详细机制尚不清楚。现有实验资料提示，RNA干扰过程主要有2个步骤（如下图所示）：（1）长双链RNA被细胞源性的双链RNA特异的核酸酶切成21-23个碱基对的短双链RNA，称为小干扰性RNA（small interfering RNA）。（2）小干扰性RNA与细胞源性的某些酶和蛋白质形成复合体，称为RNA诱导的沉默复合体（RNA-induced silencing complex,RISC），该复合体可识别与小干扰性RNA有同源序列的mRNA，并在特异的位点将该mRNA切断。一种称为Dicer的核酸酶被证明参与将双链RNA切成小干扰性RNA的过程。该酶存在于多种生物体内，在人细胞中也有类似的酶。该酶是否直接参与切断靶mRNA还不清楚。

　　目前RNA干扰技术主要应用于探查基因功能和探索治疗肿瘤或感染性疾病的可能性。初步的实验结果提示RNA干扰技术可用于治疗有异常基因的人肿瘤。K-RAS蛋白为肿瘤发生所必需。bcr/ab1融合基因与人白血病有关。用RNA干扰技术可以阻碍K-RAS蛋白的表达从而抑制肿瘤发生，或杀死有bcr/ab1的人白血病细胞系。通过RNA干扰抑制某些内源性基因的表达能促进白血病细胞系的细胞凋亡或增加其对化疗药物的反应性。

　　RNA干扰可以被看成是一种与免疫系统类似的防御机制。初步的实验结果表明通过RNA干扰治疗病毒感染性疾病有可能变成现实。用小干扰性RNA抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）的某些基因，如P24、Vif、nef、tat或rev可阻碍HIV在细胞内复制。用RNA干扰技术抑制HIV的受体（CD4）或辅助受体（CXCR4或CCR5）在细胞内表达，可阻碍HIV感染细胞。也有通过RNA干扰抑制其他病毒在细胞内复制的报道，如脊髓灰质炎病毒、人乳头瘤病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。理论上RNA干扰技术可用于抑制SARS病毒在细胞内的复制。

　　RNA干扰技术用于治疗人类疾病的安全性仍是个未知数，RNA干扰的详细机制尚不清楚，但大量的体外实验研究资料已经显现出该技术在基因功能研究中的应用前景和新药开发中的巨大潜力。近2-3年以来，RNA干扰技术已引起生物学和医学科学工作者愈来愈多的关注。

 

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卫生部防治非典型肺炎专题
中国疾病预防控制中心网站
北京市卫生局网站
北京市疾病控制中心网站
广东疾病预防控制中心网站

 

 

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