第七届九源奖学金一等奖论文摘要（1）

1、Cyclosporin A impairs dendritic cell migration by regulating chemokine receptor expression and inhibiting cyclooxygenase-2 expression（论文发表：Blood 2003,Sep.22）

Migration of dendritic cells (DC) into tissues and secondary lymphoid organs role in the initiation of innate and adaptive immunity. In this article, we show that cyclosporin A (CsA) impairs the migration of DCs both in vitro and in vivo.Exposure of DCs to clinical concentrations of CsA neither induces apoptosis nor alters development,but dose impair cytokine secretion,chemokine receptor expression and migration. In vitro,CsA impairs the migration of mouse bone marrow-derived DCs toward MIP-3ß and induces them to retain responsiveness to MIP-1α after lipopolysaccharide(LPS)-stimulated DC maturation, while in vivo administration of CsA inhibits the migration of DCs out of skin and into the secondary lymphoid organs.CsA impairs chemokine receptor and cyclooxygenase 2(COX-2) expression normally trggered in LPS-stimulated DCs; administration of exogenous prostaglandin E2(PGE2) reverses the effects of CsA on chemokine receptor expression and DC migration. Inhibition of NF-κB and mitogen activated protein kinase (MAPK) pathway signaling by CsA may be responsible for the CsA-mediated effects on the regulation of chemkine receptor and cyclooxygenase 2 (COX-2) expression. Impairment of DC migration due to inhibition of PEG2 production and regulation of chemokine receptor expression may contribute,in part, to CsA-mediated immunosuppression.

作者：陈涛涌 （第二军医大学基础部免疫学攻读博士学位，师从曹雪涛 教授，专业、特长：基础免役学）

　　ATRA诱导分化治疗APL的分子机制研究表明，维甲酸信号传导通路受到细胞核受体调节复合物的作用。与野生型受体相比，对ATRA敏感的t(15;17)细胞中PML-RARa融合受体同二聚体与核共抑制物[CoR，包括SMRT，Sin3A/B，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）]相互作用的亲和力加强，对ATRA解离CoR的作用减弱；而对ATRA有抗性的t(11;17)细胞中PLZF-RARa融合受体同二聚体与CoR的结合力，即使在药理浓度ATRA存在时亦不能解除，这是因为PLZF蛋白的N端有另一个与CoR结合的结构域（POZ）。CoR中的HDAC可使染色质结构呈紧密状态，阻断了靶基因表达，在APL发病中起重要作用。ATRA在PML-RARa经典类型（即长型L、短型S）的治疗作用，则是通过解离CoR，而募集核受体共激活物（CoA）而实现
　　研究发现，部分PML-RARa的少见变异型（V型）患者存在对维甲酸临床耐药性，但造成V型的基本分子原理以及此种耐受性的细胞机理仍不清楚。已知不同PML-RARa转录本的形成主要与PML基因断裂点的位置有关，即分别位于第3，6号内含子和第6号外显子，命名为bcr3，1和2。bcr-2断裂导致截短的第6号外显子和RARa基因的第3号外显子形成V型转录本。对其融合处核苷酸顺序的研究证实，插入序列来自RARa基因的第2个内含子。此外，还发现二例具有相同插入序列的患者对维甲酸反应较差，对其中一例患者的V型PML-RARα/SMRT亲和性研究显示，其与CoR的结合力增强，而去除V型转录本中插入的序列，则可使其与CoR的解离能力恢复，并进一步证实了插入顺序中具有与CoR相互作用的结构域。这一研究进一步证实了维甲酸诱导分化治疗的机制是调变RA受体与包括SMRT在内的CoR的相互作用。据此推测，在维甲酸耐药的V型转录本患者，加用HDAC的阻断剂是有可能使治疗得到成功。该研究成果为改善变异型PML-RARa患者的治疗效果提供了科学依据。

作者：顾柏炜 （上海第二医科大学，临床医学系攻读博士学位，师从陈赛娟研究员，专业特长：血液内科，分子细胞遗传学）。

3、A functional polymorphism in the matrix metalloproteinase-2 gene promoter (-1306C/T) is associated with risk of development but not metastasis of gastric cardia adenocarcinoma （发表杂志：Cancer Research (Miao et al., 2003, 63: 3987-3990））

　　基质金属蛋白酶（MMP）具有促进细胞增殖、影响细胞凋亡、促进肿瘤细胞侵袭转移、促进血管生成以及抑制机体免疫监视的作用，因此在肿瘤的发生和发展过程中起重要作用。MMP-2是MMP家族的重要成员，在大多数肿瘤组织中高表达，而且与肿瘤的侵袭和转移密切相关。MMP2基因在启动子区有一单核苷酸多态(-1306C?T)，T等位基因丧失一Sp1结合位点，因而表达降低。贲门癌是我国常见的恶性肿瘤。贲门癌组织中有MMP-2过表达，提示MMP-2涉及贲门癌的发生和发展。
　　本文以病例-对照分子流行病学方法，研究MMP2 -1306C?T多态与贲门癌发生及诊断时淋巴结转移的关系。实验对象为356例贲门腺癌病人和756个年龄、性别等配对的正常对照。结果发现，MMP2 -1306C?T多态在病人组和对照组有显著的差异。携带CC基因型的个体罹患贲门腺癌的风险是携带CT或TT基因型个体的3.36倍（OR = 3.36，95% CI，2.34 ~4.97）。在年龄<60岁和吸烟者中CC基因型发生贲门癌的风险更高，OR值分别为3.72(95% CI，2.42~5.21)和4.41（95% CI，2.62~7.74）。这些结果证明MMP2基因多态是影响贲门癌发生的内在遗传因素。本研究没有发现MMP2 -1306C?T多态与贲门癌在诊断时的淋巴结转移有关系，提示该多态可能并不影响MMP-2在肿瘤局部的高表达，因此不合适做转移标志物。然而，诊断时的转移资料有一定的局限性，需进一步前瞻性地研究该基因多态与贲门癌远处转移及生存率的关系。
　　这些结果对理解贲门癌发生和发展的分子机制，对贲门癌的早期检测和个体化预防都具有重要意义。

作者：缪小平 （中国协和医科大学 肿瘤研究所攻读博士学位，师从林东昕教授，专业特长：肿瘤学）。

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